Wchłanianie trimetoprimu

Trimetoprim jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z jelit. Maksymalne stężenia w surowicy wynoszą ok. 0,9-1,2 ug/ml w V2 do 3V2 h po podaniu 100 mg i 2,2-3,2 ng/ml po podaniu 250 mg. Przy tych stężeniach 42-46% leku występuje w formie związanej z białkiem. Po 2 h po dużej jednorazowej dawce (9 tabl.), zastosowanej przy leczeniu rzeżączki, stężenie sulfametoksazolu w osoczu wynosiło 4-11 :ug/ml (Yoshikawa i Guze, 1976). Jeszcze po 24 h średnie stężenie w l ml surowicy sięgało 2,16 ug trimetoprimu i 31,7 jig sulfametoksazolu. Dożylny wlew 160 mg trimetoprimu i 800 mg sulfametoksazolu, wykonywany w ciągu l h i powtarzany w odstępach 8-godzinnych, utrzymywał w surowicy stężenie wolnego sulfametoksazolu ponad 30 ag/ml i trimetoprimu ponad 2 ng/ml (Grose i wsp., 1979). W badaniach nad różnymi sposobami dawkowania u dzieci zdrowych i chorych Fowle i wsp. (1975) wykazali, że prosta metoda, polegająca na stosowaniu dawek proporcjonalnych do wieku, umożliwia utrzymanie w osoczu stężeń leczniczych nawet bezpośrednio przed podaniem następnej dawki; wahania stężeń nie były większe od opisywanych dla dawkowania na kilogram masy ciała. Między 3 a 6 dniem wystąpił znaczny wzrost stężenia leku w surowicy, co sugerowało, że w ciągu pierwszych 3 dni stężenie nie osiągnęło stanu stacjonarnego. Biotransformacja sulfametoksazolu u dzieci i dorosłych okazała się taka sama. Dawkowanie proponowane przez autorów, na podstawie wieku dziecka, podawania leku co 12 h, wynosi: od 6 tygodni do 6 miesięcy — 20 mg trimetoprimu i 100 mg sulfametoksazolu; od 6 miesięcy do 5 lat podwójną dawkę. Okres pół-trwania (tM) w osoczu wynosi 6-12 h (Schwartz i Ziegler, 1969).

Badania w Wielkiej Brytanii

Badania wykonane w Wielkiej Brytanii (Correspondence, 1977) wskazują, że oporność nabyta występuje rzadko, pomimo znacznego wzrostu stosowania leku w ostatnich latach, że jest ona znacznie powszechniejsza u rodzajów Klebsiella i Enterobacter niż u pałeczek Escherichia i Proteus mirabilis oraz że zwykle ma charakter chromosomalny, a nie plazmidowy. W odniesieniu do szczepów występujących w moczu można to wyjaśnić szczególnym działaniem trimetoprimu na florę jelitową w moczu. Toiyanen i wsp. (1976) potwierdzili wyniki znanej obserwacji, że podawanie samego trimetoprimu zmniejsza liczbę tlenowych pałeczek jelitowych w kale, bez zwiększenia proporcji szczepów opornych, podczas gdy podawanie kotrimoksazolu, a szczególnie samego sulfonamidu, powoduje wzrost proporcji szczepów opornych na sulfonamidy. Stamey i wsp. (1977) rozszerzyli te obserwacje na przedsionek pochwy, gdzie kotrimoksazol zastosowany w pełnej dawce spowodował eliminację pałeczek jelitowych, nie powodując wytworzenia szczepów opornych, w przeciwieństwie do doustnego podawania sulfonamidów, które pociąga za sobą duże ryzyko rozwoju oporności.

Odporność na sulfonamidy

Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że bakterie mogą stopniowo nabywać oporność i na sulfonamidy, a obserwacje kliniczne wskazują, że wszystkie ważniejsze gatunki bakterii chorobotwórczych prędzej czy później wykazują oporność również in vivo. Najwcześniej ujawniła się ona u Neisseria gonorrhoe, jednak u bakterii tych stwierdzono powrót do formy wrażliwej w wiele lat po zarzuceniu stosowania sulfonamidów w leczeniu rzeżączki. Dopiero ponad dwadzieścia lat później stwierdzono występowanie oporności u blisko spokrewnionych z tymi bakteriami Neisseria meningitidis (Millar i wsp., 1963). Obecnie oporność meningokoków na te leki jest cechą tak powszechną, że w zakażeniach wywołanych przez te bakterie nie stosuje się już sulfonamidów. Na początku lat 40. stwierdzono również pojawienie się opornych szczepów Streptococcus pyogenes i Streptococcus pneumoniae i gdyby nie antybiotyki, skuteczne, swoiste leczenie poważnych zakażeń wywoływanych przez te bakterie byłoby niemożliwe. Oporność na sulfonamidy wśród pałeczek jelitowych występuje często, a u szczepów Shigella sonei prawie zawsze. Nie trzeba najsłabiej z białkami wiąże się sulfadiazyna, najsilniej zaś sulfonamidy o przedłużonym działaniu. Stopień wiązania zależy również od stężenia albumin w osoczu (Anton, 1968), a także od całkowitego stężenia leku we krwi; zwiększenie całkowitego stężenia leku we krwi prowadzi do zmniejszenia odsetka leku związanego.

Toksyczność i działania niepożądane

U części chorych występują nudności, wymioty (niekiedy tak silne, że powoduje to konieczność przerwania leczenia) i wysypka. Dopóki trimetoprim był dostępny tylko w mieszance z sulfametoksazolem, nie zawsze było oczywiste, który ze składników powodował wymienione reakcje. Spośród 3000 chorych przebadanych przez Lawsona i Jicka (1978) u 8%y występowały działania niepożądane, u kobiet 2-krotnie częściej niż u mężczyzn. Najpoważniejszym przewidywalnym toksycznym działaniem trimetoprimu jest niedobór kwasu foliowego. Bardzo małe powinowactwo leku do enzymów ssaków i możliwość zapobiegania niedoborowi przez podawanie kwasu foliowego (który nie może być wykorzystany przez bakterie) powoduje, że prawdopodobieństwo poważnych zaburzeń hematologicznych wydaje się małe. Wiadomo jednak, że metabolizm kwasu foliowego u człowieka nie jest całkowicie wolny od wpływu trimetoprimu (Kahni i wsp., 1968). Spośród 10 osób, otrzymujących duże dawki (l g/24 h Whitman, 1969), u 8 wykryto zmiany w szpiku kostnym, a u 5 wydzielanie FiGlu; stosowanie dawki 200 mg/24 h nie prowadziło do żadnych nieprawidłowości. OGrady i wsp. (1969) nie znaleźli żadnych oznak niedoboru kwasu foliowego.

Wydalanie trimetoprimu

Trimetoprim jest wydalany prawie wyłącznie z moczem, w którym stężenia sięgają 50-100 ug/ml; poniżej 8% leku występuje w nieczynnej postaci sprzężonej. Około 70% leku wydziela się w ciągu 24 h, ale wykrywalne ilości występują w moczu przez 4-5 dni, i w tym czasie odzyskuje się ok. 90% dawki. Sharpstone (1969) stwierdził, że klirens nerkowy trimetoprimu u zdrowego człowieka wynosi 19-148 ml/min, przy czym szeroka rozpiętość zależy głównie od wpływu pH. Trimetoprim jest słabą zasadą i jego wydalanie z moczem rośnie gwałtownie wówczas, gdy w miarę spadku pH zwiększa się jonizacja leku i zmniejsza jego niejonowe wchłanianie zwrotne. Klirens trimetoprimu zmniejsza się w miarę upośledzenia czynności nerek, jednak wolniej niż klirens kreatyniny i nawet w ciężkiej niewydolności nerek jego wartość jest większa (co jest potwierdzeniem dla sugestii, że lek częściowo jest wydalany przez czynne wydzielanie kanalikowe). Nawet w tych warunkach w moczu występują lecznicze stężenia leku. W obszernych badaniach nad wydalaniem trimetoprimu i sulfametoksazolu do żółci. Reider i wsp. (1974) stwierdzili, że stężenie w żółci wzrasta do 50%odpowiedniej wartości w osoczu po 4 h, a do wartości zbliżonej do stężenia w osoczu po 24 h. Po 12 h (tzn. w czasie odpowiadającym normalnej przerwie między dawkami), po jednorazowym podaniu przeciętnej dawki, stężenie czynnego sulfametoksazolu w żółci wynosiło 8-14 ug/ml, a trimetoprimu 0,44-1,03 jig/ml. Nie znaleziono żadnych danych, które wskazywałyby na interakcję farmakokinetyczną między tymi związkami.

zdrowie zdrowie stylowa zdrowy sen dieta cwicz zdrowe oczy prawidlowe funkcjonowanie m 2 zdrowie stylowa m 2 odpowiednie poslanie higiena kosmetyki do kapieli sniadanie wazny kazdy poranek m 3 zdrowie stylowa m 3 depresja jesienna bielizna rower odpowiedni dobor roweru regularna jazda m 4 zdrowie stylowa m 4 bieganie bieganie dobre na wszystko stosowanie kosmetykow masaz odpowiednia technika masazu m 5 zdrowie stylowa m 5 masaz w zaciszu domowym jacuzzi jacuzzi relaksuje oprocz jacuzzi kapiele m 6 zdrowie stylowa m 6 kosmetyki przed kapiela kapiel na cellulit jak pozbyc sie cellulitu kosmetyki oprocz cwiczen cwiczenia i masaz m 7 zdrowie stylowa m 7 waga a cellulit cellulit a styl zycia zbawienny ruch dlaczego powstaje cellulit tryb pracy i odpoczynku m 8 zdrowie stylowa m 8 kontrolowanie powstawania cellulitu dlaczego warto z nim walczyc kontakt z lekarzem zagrozenia cellulitu skuteczny preparat m 9 zdrowie stylowa m 9 skuteczny suplement stosowanie suplementu najlepsze cwiczenia na cellulit plan treningowy odpowiednie cwiczenia m 10 zdrowie stylowa m 10 cellulit wrog kobiety swiadomosc kobiet badania pozbycie sie cellulitu polecane sporty m 11 zdrowie stylowa m 11 wykorzystywanie owocow pomaranczowa skorka kobiece hormony nadwaga cellulit a dieta m 12 zdrowie stylowa m 12 warzywa i owoce woda jako sprzymierzeniec opis cwiczen przydatne cwiczenia zestaw cwiczen m 13 zdrowie stylowa m 13 zabiegi zwalczajace cellulit inne zabiegi metoda lipolizy tabletki cellasene poprawa metabolizmu m 14 zdrowie stylowa m 14 sklad tabletki cellulit podczas ciazy wystapienie cellulitu pozostale sposoby tabletki w walce z cellulitem m 15 zdrowie stylowa m 15 nadwaga kobiet zadania suplementow cwiczenia na cellulit intensywnosc cwiczen cwiczenia hula hop m 16 zdrowie stylowa m 16 jak rozpoznac cellulit skuteczny masaz skuteczny kosmetyk wykorzystanie kosmetykow glowne rezultaty m 17 zdrowie stylowa m 17 spodenki antycellulitowe zdrowy tryb zycia funkcje spodenek sposob na cellulit zazywanie produktu m 18 zdrowie stylowa m 18 dawkowanie penicylina wchlanianie i wydalanie zapalenie nerwow obwodowych metronidazol m 19 zdrowie stylowa m 19 nitromidazole zastosowania kliniczne aktywnosc przeciwbakteryjna toksycznosc metronidazolu trwalosc penicyliny m 20 zdrowie stylowa m 20 stezenie penicyliny odpornosc szczepow stapylococcus aureus farmakokinetyka penicyliny neisseria gonorrhoeae m 21 zdrowie stylowa m 21 leczenie niedokrwistosci zmniejszenie liczby bakterii metamina pirymetamina dystrybucja trimoteprynu m 22 zdrowie stylowa m 22 kortimoksazol wydalanie metaniny zastosowanie lecznicze kwas oksolinowy odpornosc na metamine m 23 zdrowie stylowa m 23 toksycznosc metaniny cinoksacyna farmakokinetyka metaniny reakcje plucne toksycznosc nitrofurany m 24 zdrowie stylowa m 24 toksycznosc sulfonamidu zapalenie watroby zastosowanie sulfonamidow dzialanie na skore mafrenid m 25 zdrowie stylowa m 25 odczyny uczuleniowe sulfasalazyna wydalanie odpornosc na timetoprim pasazowanie m 26 zdrowie stylowa m 26 wchlanianie trimetoprimu badania w wielkiej brytanii odpornosc na sulfonamidy toksycznosc i dzialania niepozadane wydalanie trimetoprimu m 27 zdrowie stylowa m 27 definicja antybiotyku zwiazki syntetyczne pierwsze odkrycia prontosil antybiotyki m 28 zdrowie stylowa m 28 penicyliny perspektywy sulfonamidy dzialania sulfonamidow inne antybiotyki m 29 zdrowie stylowa m 29 modyfikacje lekow naturalnych pochodne dystrybucja sulfonamidow zastosowanie podstawowe zastosowanie kliniczne